Akademik Veri Yönetim Sistemi
Doğan H. İ.(Yürütücü), Gökhan Kelekçi N., Erdem S., Uçar G., Baysal İ., Erol Günal Ş. E.
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2020 - 2022
Bu
projenin amacı, Alzheimer Hastalığının (AH) patogenezinde rolü olduğu bilinen
kolinesteraz (ChE) ve monoamin oksidaz (MAO) enzimlerinin inhibisyonunu
birarada sağlayan, Aβ peptidlerle ve/veya β amiloid plakla etkileşebilen ve
oksidatif hasarı azaltarak nöroprotektif etki sağlayan çoklu etkili, yeni
bileşikler sentezleyerek in vitro biyolojik
aktivitelerini göstermektir. Ayrıca, seçili bileşiklerde Aβ bağlayan özel bir protein olan alkol dehidrogenaz
(ABAD) enzimi inhibisyonuna da
bakmaktır.
Çalışmamızda,
insan AChE ve BuChe, insan MAO-B ve ABAD enzimleri üzerinde yapılan moleküler
doklama ön çalışmalarına dayanılarak tasarlanmış tümü yeni olan ve birçoğu
kiral olan, üre, tiyoüre, karbamat ve karbamotiyoat bileşikleri (102 adet)
sentezlenmiş ve karakterize edilmiştir.
Kiral olan türevlerinin tek enantiyomer olarak sentezlendikleri kiral
HPLC yöntemi ile kanıtlanmıştır. Sentezlenen bileşiklerin söz konusu hedeflere
biyolojik etkinlik ölçümleri gerçekleştirilmiştir. Seçilen bileşikler için
yapılan kan-beyin engeli geçirgenlik testleri bu bileşiklerin merkezi sinir
sistemine geçişlerinin çok iyi olduğunu göstermiştir.
Biyolojik
etkinlik tarama sonuçlarına göre, sentezlenen 102 bileşikten Grup 1 ve Grup 2
bileşiklerinin önemli bir bölümünün MAO-B ve AChE çift-etkili olduğu; özellikle
Bileşik 39R, 14S
ve 30S’in çok güçlü MAO-B ve AChE
inhibitörü etki gösterdiği, Bileşik 26S
ve 77R’in MAO-B, AChE ve ABAD
inhibitörü etki gösterdiği, Grup 4 bileşiklerinin Ab (1-40) ve (1-42) inhibitörü ve antioksidan etkili, Grup 6 bileşiklerinin ise çok güçlü BuChE
inhibitör etkili oldukları bulunmuştur. 4. Gruptan bileşik 97 MAO-B açısından
çok güçlü bir inhibisyon değeri göstermese de asetil kolinesteraz docking
sonucu ile beta-amiloid ve antioksidan sonuçlarının dikkate değer olması bu
bileşiğin de daha ileri testlere alınacaklar listesinde olmasını sağlamıştır.