Leishmania türleri üzerinde paratransgenik bakteri adayının etkisi - Leishmania'nın tam proteom çalışmasında proteomik gücü ile paratransgenez persfektifinin birleştirilmesi (ProteinPACT)

Çelikbıçak Ö., Şardan Ekiz M., Yet I., Vaselek S. (Yürütücü), Karaaslan I. Ç.

TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2023 - 2026

Proje Türü: TÜBİTAK Projesi
Destek Programı: 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı
Başlama Tarihi: Ekim 2023
Bitiş Tarihi: Nisan 2026

Proje Özeti

Leishmaniasis, zoonotik vektör kaynaklı dünya çapında 100'den fazla ülkede endemik olan ve yılda 1,5 milyon yeni vaka ve 70.000 ölüme yol açan bir hastalıktır. Leishmaniasis'in dünya üzerinde insan/hayvan popülasyonları arasında sürekli ve kalıcı dolaşımı; (1) vektör kum sineklerinin (tatarcık: sandfly) büyük çeşitliliği, (2) kum sineği popülasyonlarının kontrol edilememesi, (3) Leishmania parazitlerinin yüksek çeşitliliği, (4) onaylı bir insan aşısının olmaması, (5) şu anda mevcut ilaçların zayıf etkisi gibi faktörlerden kaynaklanmaktadır.

Leishmaniasis kontrolü tüm çabalar karşın çok sınırlı bir başarı göstermiş veya hiç başarılı olamamıştır. Yıllarca süren klinik aşı ve ilaç denemeleri nedeniyle leishmaniasis'i kontrol altına almak için yeni ve düşük maliyetli yollar bulmanın zorunlu olduğu, dünya çapında çok sayıda önde gelen otorite tarafından ısrarla vurgulanmıştır. Üst düzey proteomik, transkriptomik ve genomik gibi omik tabanlı teknolojilerin ortaya çıkışı, leishmaniasis alanında hedef keşfi ve hedefe dayalı ilaç geliştirme sürecini hızlandırmıştır. Proteomik, Leishmania protozoan parazitlerinin çalışmasında özel bir yere sahiptir, çünkü Leishmania parazitleri, diğer yüksek ökaryotlardan farklı olarak promotör aracılı gen ekspresyonu ve düzenlemesinden yoksundur. Bu süreçler yerine, nükleer gen ifadesinin düzenlenmesi sırasında mRNA işlenmesi, translasyon ve degredasyon gibi transkripsiyon sonrası mekanizmalar kullanılmaktadır. Proteinler, tüm bu önemli süreçlerin merkezinde yer almaktadır ve proteomik teknolojilerdeki son gelişmeler, Leishmania biyolojisinin mevcut anlayışını geliştirme potansiyeline sahiptir.

Leishmania parazitlerinin farklı yaşam döngüsü aşamalarının proteomlarını karşılaştıran yalnızca bir kaç proteomik kütle spektrometresi çalışması yapılmıştır. Leishmania'daki bu farklılaşma sırasında altta yatan biyokimyasal değişikliklerin karakterize edilmesinin, anti-leishmanial ilaç geliştirme stratejileri için değerli bilgiler sağlayabileceği ve gerçekleştirilecek detaylı proteomik karakterizasyonun, parazitin bilinmeyen biyolojisine ve ilaç direnci mekanizmalarına ışık tutabileceği düşünülmektedir.

ProteinPACT, proteomik çalışmalarının gücünü paratransgenez yöntemiyle birleştirmeye odaklanmaktadır. Paratransgenez, leishmaniasis kontrolünde yeni, yenilikçi ve en umut verici yaklaşımlardan biridir ve Leishmania'yı yok etmek için doğal mikrobiyomun kullanımına dayanmaktadır. Leishmaniasis kontrolünde paratransgenez henüz başlangıç aşamasında olduğundan, mikrobiyomun Leishmania üzerindeki etkisini araştıran sınırlı sayıda çalışma yapılmıştır. Proteomik çalışmasının dahil edilmesinin, mevcut bilgi düzeyine önemli ölçüde katkıda bulunacağı ve potansiyel olarak yeni hastalık kontrol yaklaşımının yolunu açacağı düşünülmektedir.

ProteinPACT kapsamında, paratransgenik bakterilerin Leishmania'nın hayatta kalımını, çoğalmasını ve gelişmesini nasıl etkilediğini görmek için spesifik metabolik yollar ve tüm protein profilleri araştırılacaktır. ProteinPACT projesinin tamamlanması sonucunda, (1) hem Leishmania major (L. major) hem de paratrangenik bir bakteri olan Ochrobactrum intermedium (O. İntermedium)'un aksenik olarak büyümüş tam proteomik profillerini ortaya çıkarması, (2) L. major ve O. intermedium birlikte kültüre edildiğinde değişen protein profillerinin belirlenmesi ve (3) paratransgenik bakterilerin etkisi altındayken L. major'un enolaz ve tripanotion sentetaz (TSA) gibi metabolik yollarındaki spesifik olayların aydınlatılması beklenmektedir. Sonuç olarak, Leishmania adaptasyonu ve hayatta kalımında yer alan mekanizmaların yanı sıra, parazit ablasyonu mekanizmalarını belirlemek mümkün olacaktır ve hedeflenen enolaz ve TSA gibi metabolik yolların incelenmesiyle potansiyel ilaç adaylarının keşfedilmesine ve halihazırda kullanılan ilaç hedeflerinin ilerlemesine katkıda bulunacağı planlanmaktadır. ProteinPACT, paratransgenik bakterilerin Leishmania'nın hayatta kalımı, çoğalması ve gelişmesi üzerindeki etkisine ilişkin protein düzeyinde ilk ve temel bilgileri sağlayacaktır. Bu proje, bakteriyel mikrobiyomun leishmaniasis kontrolü için paratransgenik yaklaşıma daha fazla dahil edilmesi için temel oluşturacak ve Leishmania hakkında çok ihtiyaç duyulan bilgiyi elde etmede hızlı ve uygun maliyetli bir yol olarak proteomik çalışmalarını teşvik edecektir. ProteinPACT, teşhis amaçlı olduğu kadar aşı/tedavi geliştirme için de uygulanabileceğinden, yenilikçi ve uygun maliyetli, bilimsel ve geçerli bir leishmaniasis kontrol yaklaşımının tasarımına katkıda bulunmayı amaçlamaktadır.