Akademik Veri Yönetim Sistemi
Özadalı Sarı K., Ünsal Tan O. (Yürütücü), Balkan A.
TÜBİTAK Projesi, 2014 - 2017
Alzheimer Hastalığı (AH), en sık görülen demans tipidir. 2013 yılında 35 milyon kişinin demans hastası olduğu ve bu sayının
2030 yılına kadar ikiye, 2050 yılında kadar ise üçe katlanarak 115 milyona ulaşması beklenmektedir. AH, nörodejeneratif bir
beyin hastalığıdır. AH'nın patolojisinde amiloid β-peptid (Aβ) agregasyonu, tau protein agregasyonu, oksidatif stres ve düşük
asetilkolin (ACh) seviyesi gibi faktörlerin etkili olduğu bildirilmektedir. Günümüzde AH'nı tam olarak tedavi eden bir ilaç
bulunmamakla birlikte takrin, donepezil, rivastigmin ve galantamin gibi asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörlerinin kullanımı temel
tedavi stratejisidir. Alzheimer tedavisinde bu ilaçların kullanılması hastalarda görülen merkezi kolinerjik ileti eksikliğine
dayanmaktadır. AChE'ın merkezi sinir sisteminde ACh'in hidrolizinden sorumlu yegane enzim olduğu düşüncesiyle Alzheimer
tedavisi için hedef enzim olarak kabul edilmiştir. Son zamanda yapılan çalışmalarda, butirilkolinesterazın (BuChE) da kolinerjik
sistem fonksiyonları üzerinde etkin bir rol oynadığı ve Alzheimer tedavisinde önemli bir hedef olabileceği ortaya konmuştur.
Diğer taraftan beyinde amiloid peptid birikiminin, hastalığın patogenezinde rol oynayan önemli bir faktör olduğu bilinmektedir.
Yukarıdaki bulgular, Alzheimer tedavisinde ilaç geliştirme çalışmalarını çoklu hedefli ligand (multi-target-directed ligands)
yaklaşımına yönlendirmiştir.
Biz de bu yaklaşım doğrultusunda, hem AChE/BuChE enzimlerinin aktivitesini hem de amiloid fibril oluşumunu inhibe ederek
AH tedavisinde kullanılabilecek yeni bileşikler üzerinde çalışmayı amaçlıyoruz. Bu amaçla 2-pirazolin ve benzimidazol yapısına
sahip yeni türevler moleküler modelleme yardımı ile tasarlanacak ve sentezleri yapılacaktır. Sentezi yapılan bileşiklerin yapıları
IR, 1H ve 13C-NMR, mass spektrumu ve elemental analiz ile kanıtlanacaktır. Bileşiklerin AChE ve BuChE enzimleri üzerindeki
etkileri Ellman's yöntemi ile incelenecektir. Ayrıca bileşiklerin fibril oluşumundaki etkileri fluorimetrik yöntemle tayin edilecektir.
Moleküler modelleme bulguları ile aktivite tarama testi sonuçları arasındaki korelasyon incelenerek yapı etki ilişkileri
aydınlatılmaya çalışılacaktır.