Akademik Veri Yönetim Sistemi
Akın Ş. (Yürütücü), Nemutlu E., Onbaşılar İ., Korkusuz P.
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, BAP Araştırma Projesi, 2025 - 2026
| Dünya Dopingle Mücadele Kuruluşu (WADA), sporcular tarafından kullanımı yasaklı olan madde ve ilaçların listesini her yıl güncellemektedir. Bir maddenin WADA tarafından yasaklılar listesine eklenmesi için gerekli kriterlerden en önemlisi, performans artırıcı özelliğinin bilimsel delillerle kanıtlanmasıdır. Hastalıkların tedavisi amacıyla geliştirilen yeni maddeler içerisinde sportif performansı etkileme potansiyeli olanların belirlenerek bu listeye eklenmesi uzun yıllar alabilmekte ve bu süreç içerisinde suistimal edilmeleri haksız rekabet ve şampiyonluklara yol açmaktadır. Dürüst sporcuların karşı karşıya olduğu bu adaletsizliğin önüne geçilmesi, yeni keşfedilen maddeler içerisinde sportif performansı artırma potansiyeli olanların saptanarak, idrar/serum örneklerinden tespitine yönelik analiz yöntemleri geliştirilmesiyle mümkündür. Bu husus, WADA’nın karşı karşıya kaldığı en önemli sorunlardan biri olup, araştırmacılar ve doping kontrol laboratuvarlarından talepleri arasında ön sıralarda yer almaktadır. BGP-15, tip 2 diyabetes mellitus ve insülin direncinin tedavi edilmesi amacıyla geliştirilmiş, halen faz II klinik çalışmaları devam eden bir maddedir. BGP-15’in mitokondri biyogenezinin ana regülatörü olan PGC-1α'yı kontrol eden SIRT-1, AMPK ve Hsp72 düzeylerini artırtığı, oksidatif fosforilasyonu geliştirdiği gösterilmiştir. Bu bulgular BGP-15'in, dayanıklılık performansının gerektirdiği ATP'nin elde edilmesinde ciddi bir avantaj sağlayacağını düşündürmekte olup, bu projenin birinci aşamasında BGP-15'in mitokondri biyogenezini yoluyla iskelet kası oksidatif kapasitesini geliştireceği ve dayanıklılık performansını artıracağı hipotezi test edilecektir. Bu amaçla 36 adet sıçan; 1) Kontrol (K, n=8), 2) BGP-15 (B, n=8), 3) Dayanıklılık koşu testi (DT; n=10) ve 4) BGP-15+Dayanıklılık koşu testi (BDT, n=10) olmak üzere 4 gruba ayrılacaktır. BGP-15 gruplarına intraperitoneal yolla 25mg.kg-1 dozda BGP-15 uygulanırken diğer gruplara aynı hacimde serum fizyolojik enjekte edilecektir. DT ve BDT grupları 15’inci gün dayanıklılık performansının belirlendiği kademeli koşu testine tabi tutulacaklardır. Gastroknemius kasından alınan örneklerde, mitokondri biyogenezinde doğrudan veya dolaylı olarak rol oynayan PGC-1α, Hsp72, SIRT-1, PPARδ, PARP-1, TFAM, Nrf-1/2, ve oksidatif fosforilasyonda rol alan komplekslerin protein düzeyleri ile sitrat sentaz ve sitokorom oksidaz enzimlerinin de aktivitesi belirlenecektir. Ayrıca, medial gastroknemius kası örneklerinden fluksomik analizleri yapılacaktır. Böylece, BGP-15'in dayanıklılık performansına etkisinin moleküler mekanizmalarıyla birlikte ortaya konması hedeflenmektedir. Çalışmalar, kullanılmamaya bağlı olarak oluşan iskelet kası atrofisinde mitokondri disfonksiyonunun temel bir rol oynadığını, kas kütle kaybından önce mitokondri hacmi ve içeriğinin azaldığını, genetik olarak PGC-1α düzeylerinin arttırılmasının kas atrofisini önlediğini göstermektedir. Bu bulgular, BGP-15'in immobilizasyona bağlı iskelet kas atrofisini önleyeceğini düşündürmekte olup, ikinci hipotezimizin konusunu oluşturmaktadır. Projenin bu aşamasında 36 adet sıçan, on beş gün süreyle serum fizyolojik veya BGP-15 verilen ve normal kafeslerde barınan (K ve B grupları, n=8 her grup) ya da, SF veya BGP-15 enjeksiyonlarının sekizinci gününden itibaren 7 gün süreyle hacmi küçültülmüş kafeslerde barındırılan (İ ve İB grupları, n=10 her grup) 4 gruba ayrılacaklardır. Deney protokolleri tamamlandığında izole edilecek soleus kasında immünohistokimya ile lif tipine spesifik kas atrofisi, elektron mikroskobik yöntemlerle mitokondri morfolojisi, krista yapısı ve matriksin durumu gibi yapısal değişiklikler ile iskelet kasında mitokondri biyogenezi yanı sıra, medial gastroknemius kası örneklerinden fluksomik analizleri yapılacaktır. Protein sentez ve degradasyon yolaklarında rol alan moleküllerdeki miktarsal değişimlerin de incelenerek BGP-15'in mitokondri yapı ve fonksiyonunu koruyarak iskelet kası atrofisini önleyeceği hipotezimiz ilgili moleküller mekanizmalarla değerlendirilecektir. Bu projeyle, sporcular tarafından suistimal edilme olasılığı yüksek bir madde olan BGP-15'in dayanıklılık performansını artıracağı ve immobilizasyonun neden olduğu iskelet kası atrofisini önleyeceği hipotezi ilk kez test edilmiş olacaktır. BGP-15'in serum örneklerinden tayini de, ilk kez bu projede gerçekleştirilerek BGP-15'in sporcular tarafından kullanımı yasaklı maddeler listesinde yer alması için gerekli bilimsel veriler yanı sıra, doping kontrol laboratuvarlarında analizine ilişkin yöntem de literatüre kazandırılmış olacaktır. Son olarak, mitokondri disfonksiyonunun birçok hastalığın patogenezinde rol oynadığı, inaktivite ve sedanter yaşam tarzı başta olmak üzere çok farklı kullanmama koşullarında mitokondri yapı ve fonksiyonun bozulduğu düşünüldüğünde bu proje, kaşeksi ve yaşlanma başta olmak çok çeşitli patolojik ve fizyolojik koşulların altında yatan mitokondri disfonksiyonu ve iskelet kası atrofisinin önlenebilmesinde BGP-15’in tedavi edici bir ajan olup olamayacağı konusuna da katkı sağlayacaktır. |