Akademik Veri Yönetim Sistemi
Çağdaş Ayvaz D. N. (Yürütücü)
TÜBİTAK Projesi, 2023 - 2026
Hiperimmünoglobin
E sendromu (HİES) yükselmiş serum IgE seviyeleri, eozinofili ve tekrarlayan
deri ve akciğer abseleri ile karakterize multiorgan tutulumu yapan, atopik
egzema başta olmak üzere alerjik bulguların da eşlik ettiği bir primer immün
yetmezliktir
Hiperimmunglobulin
E sendromunun ülkemizde en sık görülen nedenleri arasında otozomal resesif (OR)
kalitim gosteren biallelik DOCK8 eksikliği ve otozomal dominant (OD) kalitim
gosteren bir transkripsiyon faktörü olan STAT3’ün heterozigot mutasyonları yer
almaktadır.
IL6ST (GP130) ve ZNF341 gen
defektlerinin de HIES`ten sorumlu olduğu belirlenmiştir. IL-6’nın hücre zarı
reseptörünün alt ünitesi olan IL6ST (gp130)’nin mutasyonu IL6ST eksikliğine
neden olur. HİES’e neden olan bu yeni defekt dünyada toplam iki hastada rapor
edilmiş olup bu hastalardan biri grubumuz tarafından tanımlanmış ve rapor
edilmiştir.
OR HİES’te
kombine immün yetmezlik bulgularına ilaveten ağır atopik dermatit, astım, besin
alerjileri ve anafilaksi görülebilir. Abseler, ağır ÜSYE ve pnömoniye ek olarak
özellikle deride viral enfeksiyonlar da sık görülür. Otozomal resesif HİES’te
ilk olarak 2009’da bir guanin değişim faktörü (GEF) olan DOCK8 mutasyonları
tespit edilmiştir. OD tipin aksine kombine immün yetmezlik fenotipinde daha
ağır klinik tablolar oluşmasına sebep olur.
Hiperimmünglobulin E
Sendromunda T hücrelerinde Thelper (Th) 2 yönünde bir farklılaşmada artış,
bunun yanında Th17 yönündeki farklılaşmada azalma olduğu bilinmektedir. Bu
nedenle hastalarda Th17 aracılı cevabın önemli olduğu fungal ve bakteriyel
patojenlere karşı cevapta azalma dikkat çekicidir.
Bu projenin konusu olan
hiperimmünglobulin E Sendromu ile ilgili olarak grubumuz daha önce genetik
etyolojilerin aydınlatılmasına yönelik olarak çalışmış ve bir grup hastada
DOCK8 defekti, bir grup hastada STK4, bir
hastada IL6ST, bir hastada da ZNF341 eksikliğinin varlığını saptamıştır.
Hiperimmünglobulin E
Sendromu hastalarında yapılan çalışmalar birçok hücredeki işleyişin ortaya
konulması açısından değer taşımaktadır. Bu konudaki çalışmalar özellikle
inflamatuvar yanıtta önemli olan Th17 hücrelerinin ve alerjik hastalık
patogenezinin de anlaşılmasında yardımcı olmaktadır.
Retinoik asitin Foxp3 üzerinden
Treg farklılaşmasını uyarırken, Th17 diferansiyasyonunu inhibe ettiği yapılan
çalışmalarla saptanmış, retinoik asitin IL-4 ile indüklenen IgE cevabını
azalttığı invitro olarak belirlenmiştir. Th17’yi regüle eden sitokinler olan IL-21,
IL-23 ve IL-6 ile nötrofilin uyarımının STAT3 fosforilasyonunu artırdığı ve
nötrofillerin IL-17 oluşturmasını önlediği saptanmıştır. Bu nedenle STAT3,
IL6ST eksikliklerinde Th17 cevabı azalmaktadır. IL-23 ile nötrofilin uyarımı
mTOR yolağı aracılığıyla IL-17 ve IL-22 oluşumunu sağlamaktadır. Hastalarda
IL23’ ün inflamasyon artışında önemli olduğu bilinmektedir. Bu nedenle IL-23
blokajına yönelik tedaviler uygulanmaktadır. IL-23 artışının doğal lenfoid
hücreler (innate lymphoid cell (ILC)) yanında nötrofiller üzerinde de etkisi
olabileceği, bu nedenle de Th2 tipinde inflamasyona katkıda bulunabileceği
düşünülmektedir.
Bu projede farklı HİES tiplerinde
immünfenotiplendirmede farklılıkların belirlenmesi, bunun yanısıra HIES olan
hastalarda IL23 blokajı ile birlikte retinoik asitin etkisinin hücre düzeyinde
değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu projenin özgün değeri hiperimmünglobulin E
Sendromunun çok nadir olan farklı alttiplerinde, daha önce bu şekilde
değerlendirmenin yapılmamış olmasıdır. Bu projede belirli gen defekti olan
hastalarda kontrolle karşılaştırmalı olarak farklı hücre tiplerinde farklı
genlerin etkinliklerinin değerlendirilmesi yanında retinoik asit ve IL-23
blokajının bu gen ekspresyonları üzerine etkilerinin değerlendirilmesi
amaçlanmıştır. HIES nadir formlarinin degerlendirilmesi, ekspresyon degisikligi
saptanan yolak iliskili genlerin belirlenmesi, ve bu sekilde allerjik ve
inflamatuvar hastaliklardaki tedavi alternatifleri gelistirilmesi acisindan
onemli acilim saglayabilir.