Akademik Veri Yönetim Sistemi
Yeşbek Kaymaz A. (Yürütücü)
TÜBİTAK Projesi, 2022 - 2023
Alsin Rho guanine nucleotide exchange factor ALS2 (ALS2) genindeki işlev kaybı mutasyonların seçici ve ilerleyici motor nöron dejenerasyonuyla sonuçlanan otozomal resesif geçişli üç nadir (insidans <1/1.000.000) çocukluk çağı hastalığına neden olduğu bilinmektedir. İlk kez 2001 yılında Tunuslu bir ailede jüvenil tip amiyotrofik lateral skleroz (ALS) formlarından biri olan ALS2 (OMIM # 205100) hastalığına; Kuvety ve Suudi Arabistan’lı ailelerde de jüvenil primer lateral skleroz (JPLS, OMIM #606353) hastalığına neden olduğu belirlenmiştir (Yang vd., 2001; Hadano vd., 2001). 2002 yılında ise bebeklik döneminde başlangıç gösteren herediter spastik parapleji (IAHSP, OMIM #607225) hastalığının nedenlerinden biri olduğu saptanmıştır (Eymard-Pierre vd., 2002). ALS2 geniyle ilişkili çocukluk çağı nörodejeneratif hastalıklarının patofizyolojik mekanizmaları ve alsin proteininin biyolojisi yapılan çalışmalara rağmen tam olarak aydınlatılabilmiş değildir. ALS2 fare modellerinin hastalık fenotipini tam olarak yansıtmamakla birlikte hastalardaki patofizyolojiyi ne derecede temsil ettikleri bilinmemektedir. Bu eksiği giderebilmek için hastaya özgü modeller kullanılarak ALS2 gen mutasyonlarının işlevsel sonuçlarının araştırılmasına ihtiyaç duyulmaktadır. Proje yürütücüsünün bu amaçla ALS2 geninde mutasyon bulunan bir ALS2 hastasına ait fibroblast hücrelerinde alsin proteinindeki işlev kaybının moleküler mekanizmalarını incelemek üzere yaptığı çalışmalarda Rac1-GTPaz aktivasyonunda azalma ve otofajik akışta bozulma olduğu saptanmıştır. Alsin proteininin Rac1-GTPaz aracılı olarak makropinozom yapısına katılarak endozomal trafiğin düzenleyicisi olan Rab5-GTPaz’ı aktive ettiği ve endozom olgunlaşmasında rol alabileceği bilinmektedir. Bu doğrultuda, Rac1-GTPaz aktivitesindeki azalma ve otofajik akıştaki bozulmanın endoveziküler trafiğin diğer basamaklarının da bozulmuş olabileceğine işaret ettiği düşünülmektedir. ALS2 geniyle ilişkili hastalıkların patofizyolojisinde endoveziküler trafik hatalarının rolünü araştırmak üzere bu proje önerilmiştir.