SK-119 ve SH-29 farmakolojik ajanlarının Nrf-2 yolağı üzerindeki etkilerinin in vitro ve in vivo atopik dermatit modelinde araştırılması

TÜBİTAK - AB COST Projesi , 2023 - 2026

Çocuk ve erişkin tüm yaş gruplarını etkileyebilen atopik dermatit (AD), en yaygın görülen inflamatuvar deri

hastalıklarından biridir ve görülme sıklığı son on yılda tüm dünyada giderek artmaktadır. AD patogenezinde cilt bariyeri

disfonksiyonu, bozulmuş mikrobiyom, immün düzensizlik, deri inflamasyonu ve çevresel tetikleyiciler gibi bir dizi genetik

ve çevresel faktör arasındaki etkileşimler rol oynamaktadır. AD inflamasyonu, tip 2 (Th2) hücreler başta olmak üzere T

hücreleri, monositler, makrofajlar, dendritik hücreler (DC'ler), mast hücreleri ve eozinofiller veya bu hücrelerin ürettiği

moleküllerin yanında yoğun bir mononükleer hücre infiltratı ile karakterize edilmektedir. AD inflamasyonunda, interlökin

(IL)-4/IL-13 ile Janus Kinaz (JAK)-Sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü (STAT)6/STAT3 yolaklarının

aktivasyonu görülmektedir. Th2 tipi inflamasyon ve deri hasarları arasındaki etkileşim, AD inflamasyonunun

kronikleşmesine yol açmaktadır. Kronik deri inflamasyonu ayrıca, reaktif oksijen türlerinin (ROT) aşırı üretimi ile de

ilişkilendirilmiştir. Serbest radikallerin artışı, uzun süreli reaktif türlere maruz kalınması ve derideki antioksidan savunma

mekanizmalarının yetersiz kalması, deri kanseri ve dermatit gibi deri hastalıklarının gelişmesine yol açmaktadır.

Oksidatif stresin indüklendiği durumda aktifleşen Nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2 (Nrf2) sinyal yolağı, antioksidan

ve detoksifiye fonksiyonu olan moleküllerin üretimini tetiklemekte ve antioksidan kapasiteyi geliştirmede kilit bir rol

oynamaktadır.

AD tedavisi için mevcut tedavi yaklaşımları, inflamasyonu tetikleyen IL-13/IL-4-JAK-STAT6/STAT3 eksenini inhibe etme

üzerine yoğunlaşmaktadır. Ancak bu tedavi yaklaşımları tüm hastalarda pozitif etki göstermemekle birlikte; tedavinin

süresi, maliyeti ve dolayısıyla hem fiziksel hem psikolojik yan etkileri bu tedavilerin uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır.

Antioksidanların diğer tamamlayıcı tedavi yaklaşımları ile kullanılması, oksidatif stresin arttığı durumlarda daha geniş bir

nötralize edici etkiye izin vererek daha güvenilir bir tedavi yaklaşımı sağlayabilmektedir. Antioksidan kapasiteden

sorumlu Nrf2’nin aktivasyonu sonrası indüklenen antioksidan enzimlerin ROT'ları nötralize edebilme yeteneği sebebiyle;

IL-13/IL-4–JAK–STAT6/STAT3 eksenini ve Nrf2 eksenini hedefleyen kombine tedavi yaklaşımlarının, hastalığın tedavi

etkinliğini artırabileceği öngörülmektedir.

“BedBenPhar-CA20121” COST aksiyonu çalışma grubu 1 ve 2 üyelerinden Prof.Dr. Arie-Lev Gruzman ve Dr. Shirin

Kahremany’den oluşan İsrail ekibi tarafından in siliko yöntemlerle geliştirilerek sentezlenen SK-119 ve SH-29

farmakolojik ajanlarının insan keratinositlerinde Nrf-2 indükleme kapasitesine sahip olduğu gösterilmiştir. Önerilen

projede, bu moleküllerin hem üç boyutlu in vitro hem de in vivo sağlıklı ve atopik dermatit modelde terapötik etkileri ve

Nrf-2 ilişkili mekanistik yolaklardaki potansiyel değişimlerin araştırılması ise Türk ekibi tarafından gerçekleştirilecektir. Bu

farmakolojik ajanların antioksidan kapasiteye katkısı protein düzeyinde (proteomik) ve epigenetik düzeyde (miRNA

analizi) belirlenecektir. Proje kapsamında protein, miRNA ve global metilasyon profili düzeyinde elde edilecek bilgilerin

SK-119 ve SH-29 ajanlarının AD ile artan oksidatif stresin baskılanması yoluyla destek tedavi etkinliği in vitro düzeyde

biyoprinting ile oluşturulan 3D deri modelinde ve hayvan model çalışmalarıyla araştırılacaktır.