PAX1 Gen Mutasyonunun Timus Gelişimi ve Fonksiyonu Üzerinde Etkilerinin Araştırılması

Aerts Kaya F. S. F. (Yürütücü), Çağdaş Ayvaz D. N., Yaz İ., Erol Duyar Ö. D.

TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2026 - 2029

Proje Türü: TÜBİTAK Projesi
Destek Programı: 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı
Başlama Tarihi: Ekim 2026
Bitiş Tarihi: Ekim 2029

Proje Özeti

Nadir görülen Otofasioservikal sendrom 2 (OTFCS2) hastalığına sebep olan PAX1 geninin eksikliği timüs hipoplazisi, hemofagositik lenfohistiositoz (HLH), lenfadenopati ve ağır kombine immün yetmezlik ile karakterizedir. Bu hastaların timüsün olmamasından dolayı hematopoetik kök ve progenitör hücre (hematopoietic stem and progenitor cells, HSPC) nakli ağır Greft versus Host hastalığı (GvHD) ile ilişkilidir ve genelde başarısızdır. Uygun donör bulunsa bile timüs naklinin sürece bağlı olarak gelişebilen komplikasyon riski yüksektir, bağışıklık yeniden yapılanması yavaştır ve bağışıklık sisteminin yeniden oluşturması inflamatuar sendroma (IRIS) neden olmaktadır.

Bu çalışma kapsamında PAX1(-) hastalarından uyarılmış pluripotent kök hücreler (induced pluripotent stem cells, iPSC) geliştirilmesi, PAX1(-) iPSC’ler “uyarılmış” timik epitel hücrelerine (induced thymic epithelial cells, iTEC) farklılaştırılması, PAX1’in timüs gelişmesindeki rolünün daha iyi anlaşılması, PAX1(-) iPSC’lerinin CRISPR/Cas9 ile düzeltilmesi, PAX1’in varlığında ve yokluğundaki iTEC’lerine farklılaşma kapasitesinin değerlendirilmesi ve düzetilen PAX1 ifade eden PAX1(+) iTEC’lerin in vitro ko-kültürlerde HSPC’den T hücresine farklılaşmasının araştırılması hedeflenmiştir. Bu şekilde PAX1(-) hastalar için kendilerine özgü düzeltilen yapay timüs organoidleri (artificial thymus organoid, ATO) geliştirilmiş olacaktır ve ileride (preklinik hayvan ve klinik çalışma kapsamında) bu hücrelerin özellikleri in vitro hastaya özgü T hücrelerin geliştirilmesi ya da in vivo bu hastalarda bağışıklık sistemini yeniden oluşturma inflamatuar sendromu (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS), GvHD veya Omenn Sendromu benzeri yan etkileri olmadan timüsün fonksiyonu sağlayan ATO nakledilmesi için kullanılabilecektir.