Akademik Veri Yönetim Sistemi
DOĞAN T. (Yürütücü)
2020 - 2022
Günümüzde kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımının en önemli hedeflerinden biri tümörlerin farklı tedavi alternatiflerine vereceği yanıtın önceden bilinmesidir. Bu amaçla, geniş çaplı deneysel projeler gerçekleştirilmiş ve kanser hücre hatlarının tedavide kullanılmakta olan mevcut ilaçlara karşı hassasiyetleri gözlenmiştir. Fakat bu tip projelerin yüksek maliyetleri ve uzun süreleri nedeniyle farmakogenomik uzayın ancak küçük bir bölümü taranabilmiştir. Deneysel çalışmalara yol göstermek amacıyla hedef biyomoleküllerin veya hücre hatlarının İlaç yanıtlarının/hassasiyetlerinin tahminini yapan hesaplamalı yöntemler, giderek artmakta olan başarı grafikleri ile son yıllarda popülarite kazanmakta ve ilaç geliştirme sektörü tarafından ilgi görmektedir. Hesaplamalı yöntemlerin hızlı çalışması ve düşük maliyetleri sayesinde geniş veri setleri çok kısa süreler içerisinde taranabilmektedir. Buradaki nihai hedef, hücre hattı bazlı ilaç yanıtı tahminlerinin farklı deneysel ve klinik aşamalarda doğrulanması ve onaylanması sonrasında her hastaya özgü en etkin tedavinin önerilmesidir. Hali hazırda bugüne kadar önerilmiş olan hesaplamalı yöntemler gerçek biyomedikal uygulamalarda yer alabilecek performansa ulaşamamışlardır. Bunun arkasındaki iki temel nedenden birincisi, modelleme yapılırken sistemin girdisi olarak kullanılan hücre hattı özniteliklerinin yeterince geniş ölçekli şekilde ele alınmamış olmasıdır. İkinci neden ise, hücre hattı ve/veya ilaç molekülü özniteliklerinin doğru şekilde işlenmelerini sağlayacak modern yapay öğrenme mimarilerinin etkin şekilde kullanılamamasıdır.
Bu projede kanser hücre hatları için inhibitör küçük molekül ilaç (ve ilaç adayı molekül) tahmini yapan yapay zeka bazlı hesaplamalı bir yöntem önerilmektedir. Önerilen yöntemde farmakogenomik yaklaşım, yani sisteme girdi seviyesinde hem hücre hatlarının hem de ilaç moleküllerinin özniteliklerinin verilmesi ile modelin bu iki varlık arasındaki ilişkiyi öğrenmesi, kullanılacaktır. Bu öznitelikler hücre hattı tarafında mutasyon profilleri ve her bir SNP için genin kodladığı proteinde ortaya çıkan fiziko-kimyasal ve 3-boyutlu yapısal/fonksiyonel değişiklik bilgisi, proteinlerin rol aldığı sinyal yolakları bilgisi, gen kopya sayısı varyasyonları ve tüm genler için gen ifade (transkript) ölçümleri olacaktır. İlaç molekülü tarafında ise atomları ve bağlarını temel olarak ifade eden çizge bazlı öznitelikler kullanılacaktır. Sistemin eğitimi için son yıllarda özellikle bilgisayarlı görme ve doğa dil işleme alanlarında büyük başarılara imza atmış ve bu alanlarda şimdiden endüstri standartı haline gelmiş olan derin öğrenme yaklaşımı uygulanacaktır. Hücre hattı ve ilaç özniteliklerini doğru ve etkin şekilde modellemek adına özel olarak bu çalışma çerçevesinde dizayn edilecek bir "çoklu girdili (2-boyutlu evrişimli ve çizge/grafik evrişimli) derin sinir ağı mimarisi" kullanılacaktır. Önerilen tahmin modeli geniş çaplı deneysel ilaç yanıtı verisi kullanılarak (NCI60 paneli, CCLE, GDSC ve ChEMBL veri setleri) eğitilecek ve çapraz doğrulama yöntemi ile model parametreleri optimize edilecektir. Bağımsız testlerle değerlendirilecek modelin performansı literatürde mevcut benzer yöntemlerle karşılaştırılacaktır. Daha sonra finalize olmuş modeller tüm olası hücre hattı – ilaç / ilaç adayı molekül çiftleri için koşularak deneysel verisi bulunmayan çiftler için IC50 bazlı kantitatif hassasiyet tahminleri üretilecektir. Projenin en son aşamasında ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımı ile dünyada en ölümcül ikinci kanser türü olarak raporlanan hepatosellüler kanser tedavisinde kullanılma potansiyeline sahip yeni ilaç molekülleri keşfetmek adına üretilen tahminler içerisinden uzman görüşü ile seçilecek bir setin laboratuvar ortamında in vitro deneyler ile doğrulaması yapılacaktır. Bu projede önerilen tahmin modelinin mevcut yaklaşımlara kıyasla anlamlı bir performans artışına yol açacağı ve ileriki dönemde gerçek biyomedikal uygulamalarda kullanılma potansiyeline sahip olacağı öngörülmektedir.