AKCİĞER KANSERİNE YÖNELİK SİRNA TAŞIYICI POLİMERİK NANOPARTİKÜLLERİN GELİŞTİRİLMESİ VE ETKİNLİKLERİNİN İN VİTRO DEĞERLENDİRİLMESİ
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: AYŞE GENÇER
Danışman: Betül Arıca Yegin
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:En yaygın kanser türü olarak bilinen akciğer kanseri aynı zamanda tüm kanser türleri arasında en yüksek ölüm oranına sahiptir. Tedavide kullanılan mevcut yöntemlerin düşük etkinliği ve ciddi yan ve toksik etkiler araştırmacıları istenmeyen sistemik etkileri azaltılmış, hedeflendirilmiş ve özgül etkisi arttırılmış tedavi yaklaşımları geliştirmeye yönlendirmektedir. Kirsten Rat Sarkom Viral Onkogen (Kras) proteininin akciğer kanserlerinde önemli bir role sahip olduğu ve akciğer adenokarsinom olgularının çoğunda bu yolağın etkinleştiği bilinmektedir. Bu tez kapsamında, alışılagelmiş yöntemlerle hedeflenemeyen mutant KRAS onkogenini hedeflemek üzere siRNA yüklü poli (laktik asit-ko-glikolik asit) (PLGA) nanopartiküllerin hazırlanması, tümör bölgesine seçici ve etkin olarak taşıma sağlamak üzere optimize edilmesi (aktif ve/veya pasif hedeflendirme ile) ve akciğer kanseri tedavisindeki etkinliğinin in vitro olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çift emülsiyon oluşturma-çözücü buharlaştırma yöntemi ile hazırlanan nanopartiküller katyonik özellik kazandırılmak üzere dioleil-3-trimetilamonyum propan (DOTAP) ve polietilenimin (PEI) ile, aktif hedeflendirme amacıyla da hiyalüronik asit ile modifiye edilmiştir. 190-245 nm aralığında partikül büyüklüğü, (-12) - (+14) mV aralığında zeta potansiyele sahip, polidispersite-indeksi 0,1 civarında siRNA yüklü nanopartiküller elde edilmiş, siRNA %80-100 enkapsülasyon etkinliği ile nanopartiküllere yüklenmiştir. In vitro çalışmalar ile nanopartiküllerin A549 kanser hücrelerinde ve sağlıklı BEAS-2B akciğer hücrelerinde 72 saatin sonunda hücre canlılığını etkilemediği, A549 hücrelerine özgül etkinlik göstererek hedef genin ekspresyonunda %50'ye kadar azalma, protein düzeyinde ise bazı formülasyonlar ile %90'ın üzerinde azalma sağlandığı gösterilmiştir. Ayrıca nanopartikül uygulaması sonrası hücrelerin metabolik profillerindeki değişiklikleri değerlendirmek için metabolomik analizler gerçekleştirilmiştir. Formüle edilen nanopartiküllerin akciğer kanserinde etkin bir tedavi yöntemi olabileceği değerlendirilmektedir.