Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Nanoteknoloji ve Nanotıp A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Gülce Taşkor Önel
Danışman: Nezire Saygılı
Özet:
Çok
yoğun kullanılan ticari ilaçlar olan asetilsalisilik asit, ibuprofen, naproksen
ve flurbiprofen gibi NSAİİ’ler zayıf asidik yapıda ticari ilaçlardır. Bu tip
ilaçlar mide ve bağırsak mukozasından iyi emilirler. COX-1 ve COX-2
siklooksijenaz enzimlerini inhibe ederek ağrıyı tedavi ederken mide
rahatsızlıklarına neden olmaktadırlar.
Çalışma
kapsamında bu yan etkinin azaltılmasını sağlayabilmek için çeşitli NSAİİ’lerin
asitliğinin daha da azaltılması üzerine ön ilaç molekülleri sentezlenmiştir.
NSAİİ’lerin ortak fonksiyonel grubu olan serbest karboksilik asit üzerinden
ilaçlar türevlendirilmiştir. Sentez
aşamasında önce, NSAİİ’lerin karboksilik asit grubu açil halojenüre
dönüştürülmüştür. Daha sonra NSAİİ’lerin amit türev yapıları, amino fonksiyonel
grubu içeren amino asit ester ve amino alkoller kullanılarak nükleofilik katım
ve ayrılma tepkimeleri ile sentezlenmiştir. Sentezlenen moleküllerin
saflaştırma çalışmalarında kromatografik yöntemlerden (İTK ve kolon
kromatografisi) faydalanılmıştır. Ön ilaçların kimyasal yapı aydınlatma
çalışmalarında 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS, IR analiz yöntemleri
kullanılmıştır.
İkinci
aşamada sentezlenen bu yeni ilaç türevlerinden bazılarının nanosistemleri
tasarlanmıştır. NSAİİ’leri ve sentezlediğimiz ön ilaçları içeren yağ/su (Y/S)
nanoemülsiyon (NE) yapıların formülasyonları çalışılmıştır. Hem ticari
NSAİİ’lerin hem de sentezlenen türev moleküllerden bazılarının NE’leri
hazırlanarak biyoetkinliğin artırılması hedeflenmiştir. NE’leri hazırlarken,
NSAİİ’ler ya da türev moleküller önce yağ fazı içerisinde çözülmüştür. Daha
sonra yüksek basınçlı homojenizasyon ve ultrasonik emülsifikasyon yöntemleri
ile sulu faz içerisine yağ fazı (Y/S) eklenerek 160-265 nm boyutlarındaki
kolloidal dispersiyon sistemler hazırlanmıştır. NE’lerin yapı karakterizasyonu
için boyut ve zeta potansiyel ölçümleri alınmış, TEM ile morfolojileri
görüntülenmiştir. Seçilen ön ilaç için hücre kültürü teknikleri kullanılarak in-vitro hücre canlılığı testleri
yapılmıştır. Geliştirilen naproksen türevi ön ilacın düşük derişimde L929 fare
fibroblastı hücreleri üzerinde toksik olmadığı gözlenmiştir. Ayrıca naproksen
türevi ön ilacın nanoemülsiyonuna ait sitotoksisite incelendiğinde hemen hemen
bütün derişimlerde boş nanoemülsiyona göre hücre canlılığı daha yüksek olduğu
gözlenmiştir. Biyolojik aktivite çalışmaları kapsamında seçilen türev
moleküller için anti-inflamatuar ve anti-oksidan testler yapılmıştır.
Elde edilen sonuçlara göre, NSAİİ’lerin türevlendirme çalışmaları ile
yeni ön ilaç molekülleri sentezlenmiştir. Asidik karboksilik asit grubunun amit
grubuna dönüştürülmesi ile NSAİİ’lerin asitlikleri düşürülmüştür. NSAİİ’ler ve
ön ilaçların biyoyararlanımın artırılması amacıyla nanoemülsiyon sistemler
formüle edilmiştir.