Allelik heterojenitenin gözlendiği kas distrofilerinin biyoenformatik araçlar kullanılarak araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıbbi Biyoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2015
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: AYŞE ECE ÇALI DAYLAN
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): PERVİN RUKİYE DİNÇER
Özet:Limb-girdle kas distrofileri (LGMD), pelvik ve omuz kuşağı proksimal kaslarının tutulumuyla başlayan ilerleyici kas dejenerasyonuyla karakterize, klinik ve genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur. Otozomal resesif aktarılan LGMD (LGMD2) grubunda son yıllarda birçok yeni gen tanımlanmış olmasına rağmen, hala genetik tanısı konulamayan LGMD fenotipi gösteren hastalar mevcuttur. Bu durum, kas distrofisi fenotipine neden olacak yeni genlerin tanımlanması gerekliliğini ortaya koymaktadır. Gen tanımlama çalışmalarını takiben, gen ürünlerinin kas doku bütünlüğündeki işlevlerinin de araştırılması gerekmektedir. Hastalık seyrini değiştiren tedavi seçeneklerinin olmaması ve tanımlanan genlerin işlevlerinin halen tam olarak bilinmemesi nedeniyle LGMD2 çalışılması gereken bir hastalık grubudur. Gen işlevlerinin ve hastalık moleküler patogenezinin aydınlatılması, tedavi seçeneklerinin geliştirilmesine yardımcı olacaktır. Bu çalışma, allelik kas distrofilerinden biri olan disferlinopati patogenezinde rol alan temel hücre yolaklarını ve bu yolakların anahtar genlerini belirlemeyi amaçlamıştır. Bu amaçla, tez çalışmasında son yıllarda hızla gelişmekte olup, gelecekte biyomedikal alandaki araştırmaların rutin iş akışına girmesi hedeflenen ve literatürde gizlenmiş ilişkileri ortaya koyarak bilgi keşfi yapma avantajı sağlayan metin madenciliği yöntemi kullanılmıştır. Ayrıca disferlinopati ile ilişkili hücresel yolakların ve anahtar genlerin belirlenebilmesi için genlerin birlikte ifade edilme ağı analizi yönteminden yararlanılmıştır. Bu çalışmada, disferlinopati patogenezinin anahtar genlerinden biri olarak, yeni tanımlanmış ve işlevleri tam bilinmeyen kas distrofisi genlerinden TOR1AIP1 bulunmuştur. Bu durum, benzer transkripsiyon profiline sahip genlerin benzer işlevlerinin olması esasına dayanan guilt-by-association prensibinden yararlanarak, birlikte ifade edilme veri analizinin TOR1AIP1 geninin kasa özgü işlevinin tahmininde kullanılmasına olanak sağlamıştır. In silico gen işlev tahmini, protein dizi özelliklerini temel alarak proteinlerin aktif olduğu hücresel süreçleri tahmin eden protein analizi araçlarıyla desteklenmiştir. Bu çalışma, biyoenformatik yaklaşımla disferlinopati patogenezindeki temel yolakları belirlemiştir. Bu yolakların anahtar genlerini ortaya koyarak, disferlinopati için tedavi hedefi ya da biyobelirteç olabilecek genler saptanmıştır. Ayrıca TOR1AIP1 geninin, SMAD4 ilişkili sinyal yolağında rolü olabileceğini ileri sürmüştür.