Mevalonat Kinaz Eksikliği (MKE) hastalarında pyrin ve NLRP3 inflamazomlarının prenilasyon üzerine etkilerinin araştırılması

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, TIBBİ BİYOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2026

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: MEHMET EMRE ÖZKAN

Danışman: BANU PEYNİRCİOĞLU

Özet:

Otoinflamatuvar hastalıklar, doğal bağışıklık sisteminde meydana gelen patolojik değişiklikler sonucunda bağışıklık sisteminin aşırı aktive olduğu, enfeksiyondan bağımsız şekilde tekrarlayan inflamatuvar yanıtın ve periyodik ateşin gözlendiği kalıtsal ve nadir hastalıklardır. Ailevi Akdeniz Ateşi Türkiye'de bu hastalıklardan en yaygını olup pyrin proteinini kodlayan MEFV geninde meydana gelen mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır. Yine bir otoinflamatuvar hastalık olan Mevalonat Kinaz Eksikliği (MKE) ultra nadir bir hastalık olup mevalonat yolağında görev alan mevalonat enzimini kodlayan MVK geninde meydana gelen mutasyonlar sonucu görülmektedir. MKE hastalığının otoinflamatuvar yanıta yol açmasının sebebinin bu hastalarda gözlenen prenilasyon eksikliği olduğu düşünülmektedir. Prenilasyon, kanser, Alzheimer, Progeria gibi hastalıkların yanı sıra otoinflamatuvar hastalıklarla da ilişkisi gösterilmiş ve tüm ökaryotlarda gözlenen bir post-translasyonel modifikasyondur. Prenilasyon, proteinlerin zara lokalize olup tutunmasını sağlayan ve pyrin inflamazomunun da baskılanmasında bu fonksiyonuyla görev aldığı düşünülen bir protein modifikasyonudur. Bugüne kadar yapılan çeşitli araştırmalarda prenilasyonun eksikliğinin inflamasyona yol açtığı gösterilmiş olsa da inflamasyonun prenilasyon üzerinde nasıl bir etkisi olduğu araştırılmamıştır. Bu tez kapsamında; MKE hastalarından, AAA hastalarından ve sağlıklı kontrollerden alınan dermal fibroblast hücrelerinde; AAA hastasından alınan dermal fibroblast hücrelerinden elde edilen uyarılmış plüripotent kök hücrelerden (uPKH) farklılaştırılan monositlerde; MKE ve AAA hastalarının kanlarından izole edilen primer monositlerde pyrin ve NLRP3 inflamazomları uyarılarak bu hastalıklarda öne çıkan inflamazomlar tespit edilmeye çalışılmış, ardından primer monositlerde prenilasyon testi yapılarak uyarılan inflamatuvar yanıtın prenilasyon üzerine olan etkileri incelenmiştir. Yapılan deneyler sonucunda MKE ve AAA hastalarında inflamasyon uyarımı sonucunda prenilasyon eksikliğinde artış tespit edilmiştir.