Bazı hidantoin bileşiklerinin ADAM10 ve ADAM17 inhibisyonunun in vitro ve in silico araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıbbi Biyokimya, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2026
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: EMİNE MERVE YILDIRIM
Danışman: ZEKİYE TUBA TÜYLÜ KÜÇÜKKILINÇ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Disintegrin ve Metalloproteaz (ADAM) Ailesi, Zn²⁺ kofaktörlü metalloproteazlardır. Bu ailede yer alan ADAM10 ve ADAM17 enzimleri kanser ve inflamatuvar hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Ancak günümüzde ADAM10 ve ADAM17 için inhibitör etkisi bilinen moleküllerin diğer metalloproteazları da inhibe etmesi nedeniyle klinik olarak yeterli selektiviteye sahip inhibitörler bulunmamaktadır. Bu çalışmada, DrugBank veri tabanı üzerinden seçilen hidantoin yapılı Azimilide, Dantrolen, Fenitoin, Furazidin, İmidüre, Nitrofurantoin bileşikleriyle birlikte hidroksamat yapılı Belinostat ve Givinostat'ın ADAM10 ve ADAM17 için selektif inhibitör olma potansiyeli değerlendirilmiştir. ADAM10, ADAM17 ve aktif bölge yapıları bu iki enzime benzeyen MMP-2, MMP-9 florometrik analiz kitleri ile inhibitörler varlığında enzim aktiviteleri ölçülmüş, inhibitörlerin IC50 ve selektivite değerleri belirlenmiştir. ADAM10 ve ADAM17 enzimlerinin kristal yapıları Maestro 11.8 yazılımı ile hazırlanmış, seçilen bileşiklerin enerjisi Avogadro yazılımıyla minimize edilmiştir. AutoDock Vina yazılımı ile moleküler doklama çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Enzim inhibisyon çalışması sonuçlarına göre Nitrofurantoin ve Givinostat'ın ADAM10'u, ADAM17, MMP-2 ve MMP-9'a kıyasla daha selektif inhibe ettiği belirlenmiştir. Azimilide'in MMP-9 için daha selektif olduğu, Belinostat'ın ise hem ADAM10 hem de ADAM17 için benzer potens gösterdiği belirlenmiştir. Moleküler doklama analizleri, Nitrofurantoin ve Givinostat'ın ADAM10'da S1 ve S3′ bölgelerinde yoğun etkileşimlerini, Belinostat'ın ADAM10'da Zn²⁺ şelasyonu ile S1/S1′/S3 bölgeleriyle etkileşimini ve ADAM17'de Leu348/Gly349 ile hidrojen bağı kurarak S1′/S3′ bölgeleriyle etkileşimini göstererek bu bulguları desteklemiştir.